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T-DXd与吡咯替尼聚合决议为HER2阳性晚期一线患者开辟聚合休养新远景。
2024年12月10日，第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）巨大启幕。行为乳腺癌参谋规模限度最大、最具着名的科学约会之一，SABCS大积蓄会了近一年来乳腺癌规模的最新参谋遵守、临床实践训诲、休养进展和本事转换等现实。
频年来，抗体偶联药物（ADC）在乳腺癌规模取得了诸多重磅遵守，这次SABCS会上的ADC关联参谋进展雷同备受学者艳羡。值得防卫的是，中国医学科学院病院徐兵河院士牵头的TROPHY参谋入选了大会壁报（poster）（节录号：P5-05-09）[1]，初次公布了Ib期分析收尾，细目了II期保举剂量（RP2D）并展现出淡雅的用药安全性。对此，医学界特邀主要作家中国医学科学院肿瘤病院樊英教化，长远解读关节参谋现实，探讨最新进展。
图1 参谋壁报图片
探寻不啻：HER2阳性晚期乳腺癌一线聚合休养决议的探索与远景
HER2阳性乳腺癌约占总共乳腺癌病例的15%至20%[2]，易于复发和滚动，预后较差。跟着对HER2机制的长远参谋和新药的研发，HER2阳性早期乳腺癌的挽救率权臣提高，但仍有极度比例的患者在休养后出现复发或滚动。当今，关于HER2阳性晚期乳腺癌，一线决议主要以曲妥珠单抗为基础的聚合休养为主。可是，好多患者在收受休养约一年半后仍靠近疾病进展的风险，这标明HER2阳性晚期乳腺癌的一线休养仍靠近诸多挑战。刻下，临床参谋正奋发于进一步提高疗效并探索新的聚合休养决议，以期改善患者预后和生活质地。
此前，已有不少参谋探索了曲妥珠单抗为基础的双靶及新式聚合决议。举例，CLEOPATRA参谋8年以上随访收尾泄露 [3] ，曲妥珠单抗聚合多西他赛化疗基础上加多帕妥珠单抗权臣改善了晚期患者的无进展生计期（PFS）和总生计期（OS），8年里程碑式OS率为37％，且不良反映可控。CLEOPATRA参谋拓荒了曲帕双靶休养在HER2阳性晚期乳腺癌中的一线休养地位。可是，中国东谈主群曲妥珠单抗早期经治东谈主群占比较高，导致双靶休养疗效不及，针对这一窘境，PHILA参谋转换性探索了大分子单抗与国产小分子酪氨酸激酶拦截剂（TKI）吡咯替尼聚合休养的疗效。此前公布的收尾泄露 [4] ，吡咯替尼组中位PFS长达24.3个月，比较对照组的10.4个月权臣延长，裁减疾病进展和归天风险59%。当今，吡咯替尼聚合曲妥珠单抗和多西他赛决议已告捷获批HER2阳性晚期乳腺癌一线休养符合症，成为国内多部泰斗指南保举的一线休养决议之一。
大分子ADC药物聚合TKI的新式聚合决议亦然参谋热门标的之一。HER2CLIMB-02参谋 [5] 是首个ADC药物聚合小分子TKI用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的III期临床参谋，收尾泄露，与抚慰剂+T-DM1比较，图卡替尼+T-DM1休养的患者PFS权臣延长（9.5个月vs 7.4个月，HR=0.76，95%CI，0.61-0.95，P=0.0163）。而跟着DESTINY-Breast03（DB03）参谋[6，7]以及DESTINY-Breast07（DB07）[8]等参谋的优异疗效出炉，新式ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）已展现出二线休养冲突性疗效以及一线诳骗的后劲。DB03是首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线休养中比较T-DXd与T-DM1疗效的III期临床参谋，T-DXd以中位PFS超T-DM1四倍的优秀发扬告捷取代了T-DM1的二线休养地位。关节收尾 [9] 泄露，T-DXd组的中位PFS为28.8个月，权臣优于T-DM1组的6.8个月；中位OS分歧为52.6个月和42.7个月（HR=0.73，95%CI，0.56-0.94）。基于此，T-DXd于2023年2月在中国获批用于休养既往收受过一种或多种抗HER2药物休养的不能切除或滚动性HER2阳性乳腺癌患者，并成为了国表里泰斗指南保举的二线休养优选决议。值得一提的是，T-DXd现已告捷纳入2024年国度医保目次，并将于2025年1月1日起庄重履行。DB07参谋进一步泄露，T-DXd单药休养客不雅缓解率（ORR）为76.0%，而T-DXd聚合帕妥珠单抗的ORR为84.0%，参谋收尾展现了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线休养中的远景。当今，III期参谋DESTINY-Breast09（DB09） [10] 正在进行，以评估T-DXd单药或聚合休养对比THP双靶一线尺度决议的疗效，期待该参谋收尾能为HER2阳性晚期乳腺癌一线休养提供更优的休养采选。
图2 DB07参谋的ORR收尾
要而论之，基于多项参谋凭据，T-DXd与吡咯替尼的聚合休养可能结束“1+1>2”的协同效应，因此其在HER2阳性晚期乳腺癌一线休养中的诳骗值得长远探索。
主辅相成：TROPHY收尾初次公布，T-DXd+吡咯替尼保举剂量及安全性令东谈主珍摄
TROPHY参谋旨在评估T-DXd与吡咯替尼聚合用于HER2阳性滚动性乳腺癌一线休养的疗效和安全性（NCT06245824）。本年SABCS大会上主要流露了TROPHY参谋的Ib期收尾。
■参谋格式
TROPHY参谋是一项在中国8个中心进行的多中心、单臂II期参谋，包含剂量探索阶段（I期）和剂量延迟阶段（II期）。入组条目为在滚动疾病阶段未收受过任何化疗或HER2靶向休养，而况再行赞助或赞助休养完成至晚期或滚动性会诊之间病情无进展（DFI）进步6个月的复发患者，且允许无症状或已休养的脑滚动。I期的主要筹算是评估安全性和耐受性，并细目RP2D。在21天的剂量戒指性毒性（DLT）不雅察期事后，继续随访患者以纪录安全事件。II期主要筹算是评估T-DXd与吡咯替尼聚协行为HER2阳性滚动性乳腺癌一线休养的疗效。
图2 参谋经过图
■参谋收尾
适度2024年6月28日，中位随访时辰为3.5个月（范围：0.7-5.4个月）。5名HER2阳性滚动性乳腺癌患者收受了T-DXd（5.4mg/kg，Q3W）与吡咯替尼（400mg，n=2或320mg，n=3）行为肇端剂量的聚合休养，患者中位年事为47岁（范围：33-68岁），总共患者ECOG膂力情状评分（PS）为1，其中60%（3/5）患者存在内脏滚动。惟一的DLT为1例收受400 mg吡咯替尼的患者在第一周期中出现的3级厌食。经安全监察委员会（SMC）评估后，剂量探索投入第二部队，即吡咯替尼剂量降至320mg，T-DXd剂量保捏不变，该部队3名患者用药第一周期均未出现DLT。
表1 患者基线特征
安全性分析泄露，最常见的休养时期不良事件（TEAEs）包括泻肚（100%，5/5）、恶心（100%，5/5）、吐逆（100%，5/5）、厌食（60%，3/5）、（ALT）升高（60%，3/5）、天冬氨酸氨基滚动酶（AST）升高（60%，3/5）以及体重下落（60%，3/5）等。3级TEAEs包括1例厌食和ALT升高（400mg吡咯替尼组）以及1例泻肚（320mg吡咯替尼组）。未不雅察到4级或5级TEAEs。总共4例肿瘤可评估的患者均结束部分缓解（PR）。
表2 TEAEs发生情况
■参谋论断
参谋收尾细目，当与T-DXd聚合时，吡咯替尼的RP2D为320mg。此外，T-DXd聚合吡咯替尼泄露出淡雅可控的安全性，且行为HER2阳性晚期乳腺癌一线休养泄露出初步抗肿瘤活性。
行家点评
樊英 教化
HER2是乳腺癌中的蹙迫开始基因与预后象征物，其特别抒发与肿瘤的侵袭性和预后不良密不能分。自1998年首个抗HER2单抗曲妥珠单抗的获批以来，乳腺癌的靶向休养投入了新的阶段。但跟着对HER2阳性乳腺癌生物学特质的长远邻接，参谋者们意识到HER2信号通路的复杂性，单一药物可能无法充分拦截其总共下流信号。刻下，临床参谋正奋发于进一步提高疗效并探索新的聚合休养决议，以期改善患者预后和生活质地。
CLEOPATRA参谋初次证实了在曲妥珠单抗基础上添加抗HER2单抗帕妥珠单抗的灵验性。通过不同表位的结合，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗造成互补，从而结束双重阻断HER2信号通路，进一步普及休养效果。这一发现使双靶休养成为HER2阳性乳腺癌的新尺度。可是，HER2靶向休养规模的进展并未停步，跟着小分子TKI和ADC接踵投入临床，HER2阳性乳腺癌的休养采选更加丰富。T-DXd行为一种新式ADC，通过将抗HER2抗体与细胞毒性药物DXd勾通，大致精确地向肿瘤细胞运送药物，结束高效的细胞杀伤。此前，临床前参谋已标明，靶向HER2的ADC与TKI的聚合使器具有协同抗肿瘤作用[11]。此外，临床参谋收尾也泄露ADC与TKI的聚合疗法取得了初步疗效，如ONT-380-004参谋[12]和HER2CLIMB-02参谋均证实了这种组合的灵验性与安全性，为临床提供了新的休养标的参考。同期，基于PHILA参谋收尾，国产TKI吡咯替尼聚合曲妥珠单抗和多西他赛也已获批用于HER2阳性晚期乳腺癌的一线休养。这些参谋遵守不仅为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的休养采选，也展现了ADC与TKI聚合休养战术在提高疗效和遏抑安全性方面的后劲，期待将来更无数据能进一步证实其在临床诳骗中的价值。
这次Ib期分析数据中，最令东谈主兴盛的莫过于安全性方面，TROPHY参谋提供了令东谈主饱读吹的初步数据。参谋不雅察到的惟一DLT是1例3级厌食，而况在改革药物剂量后未出现进一步的DLT，泄露出该决议具有淡雅的耐受性。在TEAEs方面，固然无数患者在休养时期出现了轻中度的毒副反映，如泻肚、恶心、吐逆等，但这些事件频频是可控的，不影响合座休养的捏续性，且未不雅察到任何4级或5级的严重不良事件。此外，针对上述TEAEs，为优化患者的用药安全并提高耐受性，当今指南保举在使用T-DXd时收受尺度的三联防护性止吐决议，包括5-HT3受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂及类固醇激素休养，以闲隙恶心和吐逆的发生率。此外，针对吡咯替尼引起的泻肚，使用洛哌丁胺惩处是灵验的战术，必要时还可酌量防护性止泻，以进一步普及患者的生活质地。
TROPHY参谋的初步收尾泄露，T-DXd与吡咯替尼的聚合休养在安全性上可控可耐受。此外，值得防卫的是，总共可评估的肿瘤患者均赢得了PR，进一步因循了聚合休养决议的抗肿瘤活性和灵验性。基于这些收尾，TROPHY参谋不仅阐发了吡咯替尼的RP2D为320mg，同期，还为继续鼓动该聚合休养的II期参谋提供了迷漫的初步疗效数据以及安全性凭据。
总之，T-DXd与吡咯替尼的聚合休养在HER2阳性晚期乳腺癌一线休养中展现出“1+1>2”的后劲，且在安全性方面发扬令东谈主风物。将来的参谋将进一步探讨其遥远疗效和安全性，以期为HER2阳性乳腺癌一线患者提供更佳的休养采选。
行家简介
樊英 教化
中国医学科学院肿瘤病院内科乳腺病区主任
主任医生 硕导 协和医科大学八年制 博士
2008-2009年英国Royal Marsden病院/ICR拜谒学者
中国医药汲引协会临床科研转换发展专科委员会副主任委员 书记长
北京乳腺病防治学会后生专委会副主任委员
北京肿瘤防治参谋会青委会副主任委员
北京慢性病防治与健康汲引参谋会乳腺肿瘤专科委员会副主任委员
北京整合医学会核心神经系统滚动瘤多学科整合专委会副主任委员
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参考文件：
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